În cadrul acestui articol sunt prezentate două tipuri de metaboliți secundari care sunt biosintetizați de planta Cannabis sativa L. și care, probabil, lucrează în sinergie cu efectele canabinoizilor.

S-a observat faptul că nu doar canabinoizii sunt singurele substanțe active din cânepă. Anumite studii au arătat că sunt diferențe între efectele produse de canabinoizii puri și cei ai plantei propriu-zise, deși canabinoizii au fost administrați în doze egale în ambele cazuri. Aceste observații subliniază existența altor substanțe active în cânepă, care au o acțiune farmacologică intrinsecă și/sau pot modifica acțiunea farmacologică a canabinoizilor. În prezent au fost identificate două grupuri de substanțe active, terpenele și flavonoizii, ambele apărând în concentrații suficiente pentru a avea o activitate farmacologică. Dintr-o perspectivă științifică nu s-a stabilit nici tipul de compuși specifici care sunt capabili să acționeze sinergic cu canabinoizii, nici cum se formează acești compuși. Atât terpenele, cât și flavonoizii sunt în atenția comunității științifice și medicale, datorită acțiunilor lor farmacologice dovedite. În următoarele paragrafe vom urmări să prezentăm nivelul actual al studiilor referitoare la activitatea biologică și sinergică a acestor substanțe active și a canabinoizilor.

Terpenele

Terpenele sunt compuși organici volatili, care au la bază o hidrocarbură cu 5 atomi de carbon, cunoscută sub numele de izopren. Compușii cei mai mici și mai volatili sunt monoterpenele, care sunt biosintetizate prin unirea a două molecule de izopren. Compușii mai mari și mai puțin volatili sunt biosintetizați prin unirea a trei sau mai multe molecule de izopren. După monoterpene urmeaază sesquiterpenele, care sunt formate prin unirea a trei molecule de izopren. Terpenele sunt metaboliți secundari care conferă plantei caracteristicile sale organoleptice (aroma și gustul) și din care sunt constituite majoritatea uleiurilor esențiale produse de plantele aromatice.

Terpenele și canabinoizii au căi de biosinteză comune, canabinoizii fiind, de fapt compuși terpeno-fenolici. În cazul cânepii, terpenele împărtășesc, de asemenea, spațiile de biosinteză și de acumulare. Astfel, ambele tipuri de compuși sunt biosintetizați în tricomii glandulari ai frunzelor și florilor și se acumulează în cantități mari în rășina exudată. În orice caz, se pare că anumiți tricomi glandulari non-capitați, care sunt mai abundenți pe suprafața frunzelor, sunt specializați în sintetizarea terpenelor. S-a arătat faptul că raportul dintre monoterpenele și sesquiterpenele din frunze și flori este diferit. Aceasta se datorează predominanței tricomilor sesili la nivelul frunzelor, care sunt mult mai specializați în sintetizarea terpenelor, în vreme ce tricomii capitați sunt mult mai abundenți la nivelul florilor și sunt specializați în sinteza monoterpenelor și canabinoizilor. În mod normal, proporția terpenelor în plantă este mai mică de 1%, putând ajunge până la 10% din compoziția rășinii.

Terpenele au diferite funcții în cazul plantelor. Cele două funcții principale sunt protecția împotriva inspectelor și animalelor ierbivore, precum și protecția împotriva temperaturilor ridicate. Plantele reacționează, producând terpene în zonele afectate prin acțiunea insectelor și animalelor ierbivore, aceste terpene acționând ca niște compuși amărui sau, în unele cazuri, chiar ca niște pesticide care îndepărtează insectele sau ierbivorele. Monoterpenele, care sunt mai volatile, domină inflorescențele pentru a respinge insectele. Sesquiterpenele, care sunt mai amare, sunt mai abundente la nivelul frunzelor, acționând împotriva animalelor ierbivore. Unele terpene pot acționa ca o momeală în cazul unor plante, atrăgând fie insectele care să polenizeze, fie insectele prădătoare care se hrănesc cu insecte ierbivore, acest fapt fiind benefic pentru planta în cauză. Atunci când plantele sesizează o creștere a temperaturii, ele încep să sintetizeze mai multe terpene și, astfel, la temperaturi mai ridicate, ziua sau noaptea, sunt eliberate mai multe terpene. Terpenele se evaporă la temperaturi ridicate, producând curenți de aer care răcoresc planta și scad transpirația, prevenind uscarea plantei. În cazul cânepii, terpenele sunt exudate la nivelul rășinii și îi conferă aspectul lipicios și vâscos care va prinde și imobiliza unele insecte, acționând astfel ca o protecție împotriva insectelor și temperaturilor înalte. Astfel, este ușor de observat că planta de cânepă miroase mai puternic în timpul primelor ore de dimineață, decât în timpul părții celei mai călduroase a zilei, când se evaporă o cantitate mai mare de terpene. Acesta este motivul pentru care se recomandă ca recoltarea plantelor mature să se facă în primele ore ale dimineții, pentru a avea o producție maximă de ulei esențial.

Uleiul esențial de cânepă este format într-o mare proporție din monoterpene și dintr-o proporție variabilă de sesquiterpene. Aceste proporții, împreună cu performanța extracției, vor fi afectate în principal de gradul de uscare al plantei, atunci când este procesată pentru extracția uleiului esențial. De fapt, performanța extracției uleiului esențial prin distilare cu abur a plantei proaspete este mai mică de 1%, cu o compoziție de 80-90% monoterpene și 10-20% sesquiterpene. Totuși, performanța extracției va fi în jur de 0,1% în cazul plantei uscate și compoziția sa va fi mai scăzută în monoterpene, ajungând în schimb până la 50% sesquiterpene, datorită faptului că monoterpenele sunt foarte volatile și se evaporă repede în timpul procesului de uscare al plantelor. De obicei, uleiul esențial obținut din cânepa industrială, care conține multe frunze și este în mod normal procesată în stare uscată, este format în principal din sesquiterpene. Unele sesquiterpene rămân în plantă chiar și după 15 minute de decarboxilare la 120°C. Acesta este cazul cariofilenului, care are dă aroma caracteristică de pământ umed a cânepii coapte sau fierte. De asemenea, evaporarea monoterpenelor în timpul procesului de uscare este responsabilă pentru transformarea aromei de la cea a unei plante proaspete la aroma unei plante bine uscate, deși schimbarea gustului provine din degradarea clorofilei. Astfel, plantele proaspete au arome mentolate, citrice, fructate etc., care se estompează când plantele sunt uscate.

Totuși, terpenele nu sunt responsabile doar pentru aroma plantelor, ci ele au, de asemenea, și o activitate biologică și terapeutică importantă. S-a dovedit faptul că uleiurile esențiale ale plantelor au proprietăți terapeutice și sunt baza farmacologică a aromaterapiei. Aceste uleiuri și terpenele pure pot fi folosite, de asemenea, drept aromatizanți în industria alimentară, fiind compuși non-toxici. Proprietățile terapeutice vor depinde în mod specific de terpena respectivă.

Terpenele cele mai abundente în planta de cânepă, care formează partea cea mai importantă a uleiului esențial de cânepă, sunt monoterpenele mircen, pinen, limonen, linalol, eucaliptol și sesquiterpena cariofilen. Variația raportului dintre aceste terpene este cea care produce domeniul vast al aromelor care pot fi întâlnite în cazul cânepii. Recent, s-a descoperit că aceste terpene pot lua parte, de asemenea, la diferitele efecte farmacologice provocate de cânepă, și pot lucra, astfel, sinergic cu canabinoizii.

Mircenul

Mircenul sau beta-mircenul este o monoterpenă carbohidrat liniară și este componentul principal al uleiului esențial de cimbru sălbatic, care cuprinde 40% mircen. De asemenea, mircenul se găsește în concentrații ridicate în alte plante cum ar fi hameiul, mango și citronella. Mircenul acționează ca un antiinflamator, intervenind pe calea metabolismului prostaglandinelor. Mircenul este ingredientul activ sedativ al hameiului, care este folosit în terapia cu plante și în terapiile naturale care vizează tulburările de somn.

Studiile pe animalele de laborator au dovedit proprietățile sedative, hipnotice, analgezice și relaxante muscular ale mircenului. Mecanismele sale de acțiune nu au fost încă total elucidate, dar s-ar putea să fie vorba despre efectele adrenergice și/sau opioide, deoarece efectul analgezic este blocat de un antagonist pentru opioide (naloxonă). De asemenea, s-a dovedit faptul că mircenul alterează bariera de sânge la nivelul creierului, favorizând pătrunderea canabinoizilor la nivelul creierului și sporind efectele acestora.

Într-un studiu recent, s-a arătat că, analizând compoziția terpenelor în varietățile indica, comparativ cu  varietățile sativa, s-a evidențiat o prezență mai mare de mircen în varietățile indica; până la 60-80% din compoziție. Este un fapt recunoscut că varietățile indica sunt mult mai relaxante și mai sedative decât varietățile sativa. Punând cap la cap toate datele, putem specula că efectul mircenului combinat cu THC poate fi foarte fizic și hipnotic, fapt obișnuit în cazul varietăților indica.

Pinenul

Pinenul este numele obișnuit pentru două monoterpenoide biciclice izomere, alfa-pinen și beta-pinen, care sunt componentele principale ale rășinii de pin, care îi și dă numele, și ale rășinii altor conifere, fiind, de asemenea, terpena cea mai răspândită în natură. De fapt, pinenul nu se găsește doar în regnul vegetal, cei doi compuși făcând parte din sistemul de comunicare al insectelor și, de asemenea, acționând ca un insecticid.

 

 

Aceste componente au efecte antibiotice semnificative chiar și împotriva germenilor patogeni rezistenți la antibiotice. Altă activitate terapeutică atribuită pinenului este aceea antiinflamatoare, blocând semnalul inflamator al prostaglandinelor într-o manieră similară cu mircenul. De asemenea, când este inhalat în concentrații scăzute, pinenul acționează și în cazul omului. Acest efect ar putea produce o absorbție mai mare a canabinoizilor când se fumează sau se vaporizează cânepa împreună cu un produs bogat în alfa și beta pinen, fapt care va crește concentrațiile de canabinoizi din plasma sanguină și, implicit, efectul acestora.

Alfa-pinenul este un inhibitor de acetilcolinesterază, care poate fi benefic pentru memorie și poate reduce efectele negative ale THC asupra memoriei, deși în prezent aceasta nu este decât o ipoteză. De asemenea, alfa-pinenul a fost folosit ca bază de biosinteză pentru liganzii receptorilor de canabinoizi CB2. Pinenul este prezent relativ echilibrat în diferitele varietăți de cânepă, reprezentând în jur de 10% din grupul terpenelor și nedepășind 15-20%.

 

Limonenul

 

Limonenul este un carbohidrat ciclic și componenta principală a uleiului esențial de lămâie, de unde provine și numele său, și a uleiului esențial al altor citrice. De asemenea, limonenul este a doua terpenă dintre cele mai răspândite în natură și este un produs intermediar în alte procese de biosinteză a terpenelor. În contrast cu pinenul, limonenul nu se găsește la insecte, dar are totuși unele efecte insecticide. Limonenul este folosit pe larg în industria alimentară și farmaceutică, ca aromatizant. Recent, s-au făcut studii pentru a cerceta utilitatea acestuia în formulările plasturilor dermici, pentru a spori absorbția transdermică a altor substanțe active.

Limonenul este folosit în cosmetică și în industria produselor de curățenie ca aromatizant și ca un solvent biodegradabil, organic și ecologic. Este absorbit imediat prin inhalare sau prin piele și este metabolizat imediat, fiind totuși indicații că se poate acumula în țesuturile grase, cum ar fi țesutul cerebral. Limonenul nu este toxic și nici nu provoacă iritații pe piele, dar unii dintre produșii săi, care sunt oxidați prin contactul cu aerul, provoacă iritații pe piele și mucoase. Aceasta face ca 3% dintre oamenii expuși la doze ridicate de limonen pe o perioadă lungă de timp, cum ar fi cei care lucrează în industria vopselelor, să sufere de dermatite. Totuși, limonenul are efecte terapeutice în anumite afecțiuni și anumite proprietăți antiseptice, în special împotriva bacteriilor responsabile pentru acnee.

 

Studiile pe animalele de laborator sugerează faptul că limonenul are efecte anxiolitice, provocând o creștere a nivelului de serotonină și dopamină la nivelul creierului. S-a dovedit că vaporizarea limonenului în mediul înconjurător a provocat o diminuare a simptomelor depresive în cazul pacienților spitalizați, în plus față de o puternică stimulare imunitară. De asemenea, limonenul provoacă apoptoza, adică moartea celulară, în cazul cancerului de sân. Eficiența limonenului este testată în cadrul unor studii clinice. În plus față de aceasta, s-a patentat folosirea limonenului împotriva refluxului gastroesofagian.

 

Linalolul

 

Linalolul este un alcool monoterpenic liniar, rezultând din substanțele principale ale uleiului esențial de lavandă, dar îl găsim, de asemenea, în multe alte plante. Este utilizat pe scară largă ca aromă în cazul produselor de curățat și de igienă, ca un produs intermediar în industria chimică și ca insecticid împotriva muștelor și gândacilor, nefiind, totuși, un insecticid cu spectru larg de acțiune. Uleiul esențial de lavandă ușurează arsurile pe piele și chiar poate reduce necesarul de morfină, atunci când este inhalat de pacienții cu tratament post-operator. Aceste efecte sunt atribuite linalolului pentru că este componentul principal al uleiului esențial de lavandă, deoarece după ingestie, alte substanțe ca, de exemplu, monoterpena acetat de linalil, hidrolizează în linalol. Linalolul în sine s-a dovedit că are efecte anxiolitice comparabile cu anestezicele locale, cum ar fi lidocaina sau mentolul. De asemenea, linalolul demonstrează efecte analgezice în cazul animalelor de laborator, atunci când este mediat de receptorii adenozină A2A și glutamat, precum și efecte sedative, prin inhalare.

În plus față de aceste efecte, linalolul are proprietăți antiepileptice, inhibând activitatea glutamatergică și, de asemenea, este în stare să reducă eliberarea de neurotransmițători în cazul neuronilor aflați sub stimularea glutamatului. Astfel, am putea afirma că efectele sedativ, anxiolitic și antiepileptic își au mecanismul de acțiune bazat pe modularea neurotransmițătorilor GABA și ai glutamatului, într-o manieră similară în care acționează canabinoizii. Astfel, o plantă de cânepă conținând atât THC, cât și linalol, este foarte probabil că va produce un efect sedativ și analgezic semnificativ, datorită sinergiei dintre cei doi compuși. Totuși, o plantă de cânepă cu CBD și/sau THCV și/sau CBDV și linalol, probabil că va produce un efect sinergic ca medicație antiepileptică, care va fi utilă în cazurile de epilepsie, chiar și ca măsură preventivă.

 

Eucaliptolul

 

Eucaliptolul, cunoscut de asemenea și ca 1,8-cineol, este un ester monoterpenic care care constituie, practic, uleiul de eucalipt aproape în totalitate, de aici provenindu-i și numele, dar este, de asemenea, larg răspândit în  regnul vegetal. Acționează ca insecticid, deși este produs de anumite specii de orhidee pentru a atrage albinele. Eucaliptolul este folosit ca aditiv alimentar pentru a adăuga o anumită savoare. Produsele conținând eucaliptol trebuie să aibă mai puțin de 0,002%, deoarece ingestia unor cantități mai mari poate afecta sistemul nervos central (SNC) și poate provoca chiar efecte psihotrope. Eucaliptolul este utilizat pe scară largă în industria cosmetică și chimică, dar încă este clasificat ca o toxină care poate avea o influență negativă asupra reproducerii. Unele studii au evidențiat o anumită eficiență clinică a eucaliptolului în tratarea astmului și sinuzitei, precum și faptul că este un antiinflamator și analgezic local.

În plus față de aceasta, s-a demonstrat că eucaliptolul are proprietăți imunosupresoare și anti-leucemice in vitro. În studiul menționat mai sus despre profilul terpenelor în cazul diferitelor varietăți de cânepă, s-a descoperit că eucaliptolul, carenul, felandrenul și terpinolenul sunt terpene prezente aproape exclusiv în varietățile sativa. Eucaliptolul, carenul și felandrenul sunt prezente în proporții de aproape 5%, în vreme ce terpinolenul este în proporții de aproape 20% din totalul terpenelor în cazul varietăților sativa, în vreme ce aceste terpene nu depășesc 1% în varietățile indica. Eucaliptolul este singurul dintre acești compuși care are influență asupra SNC, fapt care este aproape unic pentru varietățile sativa și aceste varietăți au un efect euforizant diferit de varietățile indica. De aici putem formula ipoteza că sinergia dintre THC și eucaliptol este cea care face o diferență în ceea ce privește diferența calitativă a efectului de activare al SNC de către varietățile sativa. Acestea fiind spuse, mircenul ar putea fi, de asemenea, responsabil pentru efectul hipnotic al varietăților indica.

 

Cariofilenul

 

Cariofilenul este numele generic pentru un amestec din trei compuși: alfa-cariofilen sau humulen, beta-cariofilen, care este componentul principal al uleiului esențial de piper negru și oxidul de cariofilen, rezultatul oxidării plantei de roiniță și de eucalipt. Toți acești compuși sunt carbohidrați biciclici sesquiterpenici și sunt prezenți în toate varietățile de cânepă. De fapt, oxidul de cariofilen este semnalul detectat de câinii antrenați să descopere cânepa. Trebuie să știm că această substanță este una dintre terpenele cele mai puțin volatile și că, după cum s-a menționat mai înainte, rezistă la procesul de decarboxilare, devenind astfel terpena găsită cel mai ușor în extractele de cânepă. În regnul vegetal, beta-cariofilenul joacă un rol evolutiv în supraviețuire prin creșeterea eliberării lui și a biosintezei în plantele parazitate de insectele ierbivore, astfel că această substanță va atrage alte insecte prădătoare pentru a reduce pagubele produse de insectele ierbivore. Oxidul de cariofilen face parte din sistemul de apărare al plantelor, funcționând ca un insecticid și un antifungic. Trebuie notat că atât cariofilenul, cât și CBC acționează sinergic în apărarea împotriva atacurilor fungice. În plus, oxidul de cariofilen s-a dovedit că are o eficiență clinică împotriva anumitor cazuri de infecție fungică. B-cariofilenul are proprietăți antiinflamatoare și operează pe două planuri, unul fiind blocarea căii de inflamare specifică prostaglandinelor, la fel cum acționează mircenul și pinenul, pe de altă parte funcționând ca antagonist al receptorilor canabinoizi CB2. Această modalitate de acțiune face ca beta-cariofilenul să fie prima moleculă non-canabinoidă cu funcționare canabinomimetică, care este, de asemenea, autorizată pentru consumul uman și astfel se deschide către o aplicabilitate terapeutică pe scară largă. Efectele sale antiinflamatoare și analgezice, precum și eficiența sa în tratamentul dermatitelor atipice a fost dovedită în cazul modelelor animale, dar nu încă și la om. Datorită efectelor sale asupra căii inflamatoare a prostaglandinelor, cariofilenul are proprietăți anticoagulante și efecte de protecție gastrică neașteptate. Ulcerele gastrice sunt un efect secundar al anumitor antagoniști ai prostaglandinelor antiinflamatoare, care limitează eficiența lor terapeutică, totuși, cariofilenul nu are acest efect secundar, ci el poate acționa, de asemenea, ca o protecție împotriva apariției ulcerelor gastrice. Ținând cont de aceste lucruri, putem spune despre cânepa conținând atât CBD, cât și cariofilen, că va avea proprietăți antiinflamatoare și analgezice semnificative, acționând asupra prostaglandinelor și receptorilor de canabinoizi.