Endocanabinoizii: marijuana lăuntrică

Introducere

Marijuana este folosită din punct de vedere medical de mii de ani, fiind pomenită în prima farmacopee a lumii, scrisă în jur de 2700 i.e.n în China, precum și pe tăblițele de lut ale vechilor asirieni. Din punct de vedere istoric, preparatele din cannabis au fost folosite pentru a trata o varietate de afecțiuni, incluzând: durerea, convulsiile, spasticitatea și holera. Astăzi, mii de articole de specialitate, provenind de la cercetători din toată lumea, caută să explice mecanismele responsabile pentru activitatea biologică a plantei. Deloc surprinzător, canabinoizii derivați din plantă sunt foarte asemănători cu sistemul endocanabinoid descoperit recent (marijuana din interior). Endocanabinoizii sunt un subiect fierbinte al cercetărilor. prin urmare, acest capitol va examina doar fragmente din vasta bază de date a cunoașterii științifice, anume, acele fragmente care exemplifică legătura endocanabinoizilor cu principiile fizice de bază ale vieții.

Atenție! Vom sublinia din start că existența endocanabinoizilor, nu înseamnă că ei sunt perfect identici ca și efecte cu cei din planta de Cannabis. Endocanabinoizii sunt destinați efectuării unor acțiuni importante și extrem de delicate din organism, ier ei acționează în concentrații foarte reduse, exact atât cât este necesar, și nu mai mult. Faptul ca o serie de molecule organice au un comportament oarecum similar, nu face ca efectele lor să fie perfect identic. Faptul că ei acționează asupra acelorași receptori (într-o anumită măsură, căci aceste mecanisme de acțiune nu sunt încă în întregime elucidate), nu înseamnă că ei vor avea aceleași efecte. Mai mult decât atât, utilizarea canabinoizilor sub în scop recreațional sau chiar medical, se realizează la concentrații enorm de multe ori mai ridicate decât cele în care eventual sunt produși și utilizați în corp endocanabinoizii. Sistemul endocanabinoid este astfel saturat și, trebuie să o spunem, aceasta este o modalitate de acțiune mai degrabă alopată.

Vrem să facem clar că, în opinia noastră, faptul că există în corp substanțe cu acțiune oarecum similară cu cea a canabinoizilor din cannabis, a devenit un leit-motiv pe baza căruia se afirmă că, implicit, marijuana este bună, sănătoasă, naturală, etc… Nu suntem de acord cu această opinie, iar alăturarea celor două categorii de substanțe pentru a crea o imagine favorabilă, este forțată. Este la fel cum, din cauză că în corp există receptori nicotinici, am considera nicotina benefică pentru organism, în orice condiții, pentru orice scop! Desigur, companiile producătoare de tutun ar vrea să vă facă să credeți aceasta. Aparent, și în cazul cannabisului există interese similare.

Toate sistemele corpului și componentele din care sunt făcute sunt reglate funcțional într-o manieră analogă aceleia a unui termostat care menține o anumită temperatură într-o încăpere, aceste componente trebuind să fie pornite și oprite în mod potrivit pentru a menține o stabilitate dinamică, adică un flux echilibrat, un câștig de temperatură și o pierdere de căldură. Echilibrul dinamic este o proprietate fundamentală a sistemelor vii. Prin contrast, un bănuț stând pe o masă sau echiolbrat pe muchia sa este stabil doar în absența oricărei acțiuni asupra lui. În sistemele biologice, enzimele preparate din proteine sunt responsabile în ultimă instanță de sinteza liganzilor. Aceștia sunt compuși chimici care se leagă de receptori, care sunt tot proteine ce servesc drept comutatoare pentru inițierea unor răspunsuri biochimice la semnalele biochimice care adesea reflectă statusul unei celule față de mediul înconjurător în care se găsește. Semnalele biochimice trebuie, de asemenea, să fie oprite, așadar, trebuie să fie disponibile și alte enzime potrivite, care pot să oprească semnalele inițiatoare originare sau să oprească răspunsul față de aceste semnale. Acest act de echilibrare biochimică este cunoscut ca homeostazie. Se petrece la toate nivelurile vieții: în celule și între celule, în organe și între organe, și la nivelul indivizilor luați împreună cu mediul și cu societatea în care trăiesc. Ceea ce este uimitor și nu se cunoaște de obicei este că stările dinamice stabile rezultă natural din interacțiunea energiei cu materia, acestea auto-organizându-se (din perspectiva unui ateu, nota traducătorului). Cu alte cuvinte termostatul se reglează (din punct de vedere matematic este un atractor). Suma activităților homeostatice ale unui individ este reprezentată de starea sănătății sale. Se știe acum că sistemul endocanabinoid este un modulator atotpătrunzător al biochimiei. Principiile de bază ale fizicii moderne pot oferi o bază științifică care să explice mecanismele operaționale fizice ale vieții și rolul important pe care-l joacă sistemul endocanabinoid în menținerea acestora. Bazat pe principii termodinamice departe de echilibru, caracterizate de un comportament emergent (noi forme de organizare care nu sunt determinate de o cauzalitate liniară mecanicistă, precum circuitele enzimatice care se autoasamblează), sistemul endocanabinoid reglează fluxul biochimic la diferite scări ale organizării. Predominanța acestor procese fizice în lumea reală sugerează că conștiința însăși este un fenomen emergent care este reglat critic  de sistemul endocanabinoid (asta, din perspectiva ateistă, nota traducătorului). Urmând această linie de gândire, se pare că sistemul endocanabinoid poate participa la conexiunea minte/corp, reglând probabil și efectul de placebo, unde mintea pare să controleze direct sănătatea.

Ce sunt endocanabinoizii?

Endocanabinoizii sunt un grup de compuși lipidici care sunt produși de unele nevertebrate și de toate vertebratele, inclusiv de către om. Clasificarea lor este bazată pe activitatea lor biologică, care este adesea similară aceleia a fitocanabinoidului psihoactiv principal (canabinoid din plantă) delta-9 tetrahidrocanabinol (THC) descoperit în marijuana. Primul endocanabinoid descoperit a fost arahidonil-etanolamina și a fost numit anandamidă (ananda este cuvântul sanskrit pentru beatitudine, deci, amida beatifică). Apoi a fost izolat 2-arahidonoil glicerol din intestinul câinelui și a fost identificat ca cel de-al doilea endocanabinoid. Ambele substanțe chimice sunt compuse din acizi grași, cum sunt cei din uleiul de pește și în uleiul de semințe. O întrebare la care nu s-a găsit răspuns este câte dintre beneficiile atribuite acizilor grași esențiali, precum omega 3, se datorează produselor rezultate din ei, endocanabinoizii? Atunci când receptorii canabinoizi sunt activați, variate proprietăți biochimice ale celulelor sunt alterate, cum ar fi comunicarea cu alte celule. Cutia Pandorei endocanabinoizilor și a modalităților lor de acțiune a fost deschisă. Astăzi s-au descoperit un număr adițional de endocanabinoizi și sunt cercetate posibilele lor aplicații terapeutice. AEA și 2-AG sunt cei mai studiați și mai abundenți endocanabinoizi. Totuși, numeroase alte molecule par să fie sau să aibă o activitate asemănătoare endocanabinoizilor, incluzând N-arahidonoilglicina, stearoiletanolamida, N-arahidonoildopamina, homo-g-linoleniletanolamida și 7,10,13,16-docosatetraeniletanolamid virodhamina și noladin eter. Unele molecule promovează indirect activitatea endocanabinoizilor, de exemplu, în loc de a acționa direct asupra receptorilor pentru canabinoizi, ele inhibă activitatea enzimelor care descompun endocanabinoizii, crescând astfel efectiv activitatea endocanabinoizilor, acesta fiind efectul de anturaj. Noi compuși care inhibă descompunerea endocanabinoizilor sunt în curs de cercetare în vederea aplicării lor terapeutice. De exemplu, URB597 este în curs de cercetare ca tratament pentru greață, ca tratament pentru tulburări emoționale, cum ar fi depresia, și pentru a promova vasodilatația. Endocanabinoizii sunt sintetizați în mod tipic la cerere într-o manieră dependentă de calciu prin hidroliza precursorilor fosfolipidelor. Totuși, în ciuda deceniilor de eforturi susținute, căile biosintetice pentru biosinteza endocanabinoizilor nu sunt ferm stabilite. Recent a fost publicată o nouă cale pentru sinteza anandamidei. Metabolismul catabolic cu ajutorul ciclooxigenazei 2 (COX2) conduce la o nouă clasă de lipide bioactive, cunoscute ca prostamide. Prostamidele sunt similare din punct de vedere chimic cu prostaglandinele, totuși având o durată de viață mai lungă la nivelul serului. În mod tipic, ele mediază evenimentele antiinflamatorii care ajută la echilibrarea efectelor proinflamatorii ale multor prostaglandine. Companiile farmaceutice au dezvoltat inhibitori COX2 pentru a opri acțiunile proinflamatorii ale prostaglandinelor. Totuși, aceste substanțe opresc, de asemenea, producția prostamidelor cardioprotectoare, fapt care a condus la mii de decese. Deci, în vreme ce endocanabinoizii sunt adesea produși pentru o acțiune locală, produșii lor metabolici pot avea o serie mare de acțiuni, afectând adesea homeostazia globală.

Cum funcționează endocanabinoizii?

Un fapt uimitor, endocanabinoizii reglează toate sistemele corpului, incluzând sistemul cardiovascular, digestiv, endocrin, excretor, imunitar, nervos, musculo-scheletal, respirator, reproductiv și tegumentar, unde exercită adesea proprietăți de promovare a sănătății. Prima dovadă științifică modernă a sistemului endocanabinoid a apărut odată cu descoperirea faptului că un analog radioactiv al THC s-a legat în zone specifice din creier, sugerând astfel prezența unui receptor pentru THC. La scurt timp după ce a fost descoperit receptorul la nivelul sistemului nervos (receptorul CB1), acesta a fost clonat și s-a descoperit că aparține familiei numeroase a receptorilor de proteine G-cuplate (GCPR). Câțiva ani mai târziu, un al doilea receptor a fost clonat din celulele imunitare (receptorul CB2). Acesta este 44% omolog cu CB1 și, deoarece a fost găsit în afara sistemului nervos central, a devenit cunoscut ca receptor periferic. Cercetarea în curs de desfășurare a canabinoizilor a sugerat existența și a altor receptori pentru endocanabinoizi. O aplicație recentă patentată de o companie farmaceutică a identificat un nou receptor pentru canabinoizi, GPR55. Receptorii CB1, CB2 și GPR55 sunt localizați în mod tipic la suprafața celulei, dar mediul lipidic local și internalizarea lor le afectează funcționalitatea. Circuitele biochimice endocanabinoide sunt extrem de complicate de vreme ce endocanabinoizii se leagă, de asemenea, și de alți receptori și canale importante, fie direct, sau după procesarea enzimatică. De exemplu, AEA este, de asemenea, și un endovaniloid care acționează asupra receptorilor vaniloizi (TRVP1). Canalele TRVP1 sunt canale cationice non-selective care aparțin familiei de proteine TRP. Acestea se găsesc nu numai la nivelul celulelor nervoase, ci, de asemenea, la nivelul unei varietăți de tipuri de celule. Receptorii TRVP1 reglează durerea și sunt răspunzători de căldură, starea acidă și presiune. Complexitatea canabinoizilor și circuitele lor strâns legate sunt, din nou, evidente. Cercetările recente arată că AEA inhibă sinteza 2-AG prin activarea receptorilor TRVP1. În plus, AEA, pe de o parte, promovează lipogeneza prin activarea receptorilor CB1, iar pe de altă parte inhibă lipogeneza prin prin receptorii TRVP1. De asemenea, canalele TRPA1, care sunt responsabile pentru răcirea accentuată, sunt inhibate prin activarea TRVP1 prin activarea canabinoizilor. Complexitatea acțiunii endocanabinoizilor este subliniată mai mult prin faptul că adesea au efecte bifazice, însemnând că la o doză mică apare un efect particular și efectul opus poate rezulta la administrarea unei doze ridicate. Reglarea metabolismului lipidic este un numitor comun pentru multe dintre activitățile canabinoizilor și alte activități moleculare corelate. Receptorii PPAR sunt reglatori ai metabolismului lipidic. PPAR alfa și delta promovează oxidarea lipidică, în vreme ce PPAR gamma promovează lipogeneza. Canabinoizii activează PPAR alfa și PPAR delta, crescând astfel arderea grăsimilor. De asemenea, activează receptorii PPAR gamma 53 care cresc depunerea de grăsimi. Aastfel, endocanabinoizii promovează atât depunerea de grăsimi, cât și oxidarea lor. Care proces domină și în ce condiții nu este înțeles complet; totuși, este sigur că genetica joacă aici un rol crucial în acest act de echilibrare. Endocanabinoizii reglează, de asemenea, acțiunea serotoninei prin efectele lor asupra receptorilor 5-HT, receptorilor opioizi, receptorilor acetilcolinei nicotinice, receptorilor glicinei și asupra canalelor de sodiu, potasiu și calciu. Luate împreună, aceste circuite biochimice întrețesute controlează un număr semnificativ de procese biochimice, până la nivelul stărilor de conștiință. astfel, variația nivelurilor activității canabinoizilor la o populație are consecințe sociale. În prezent nu se cunoaște dacă spectrul activităților canabinoide descoperite în cazul diferitelor subspecii de cannabbis (Cannabis sativa, indica și ruderalis), precum și diferențele între activitățile biologice ale diferitelor soiuri cuprind proprietățile biologice variate ale endocanabinoizilor. Profilurile chimice variate prezente în diferite tulpini de cannabis pot explica beneficiile terapeutice specifice tulpinei, susținute de pacienții care apelează la marijuana medicală. În mod curent, o posibilitate mai puțin explorată este ca diferențele dintre tulpini pot reflecta necesitatea unui pacient anume de a suplimenta deficiențele endocanabinoide specifice care caracterizează boala lui. Datorită complexității sistemului endocanabinoid, multe aspecte ale biologiei trebuie integrate atunci când se încearcă să se dezvolte o înțelegere globală a proprietăților biologice ale sistemului endocanabinoid. Așadar, este interesant de gândit că comportamentul emergent trebuie să fie un fenomen natural intrinsec sistemului endocanabinoid. Astfel, în vreme ce o abordare reducționistă oferă numeroase detalii privitoare la specificitatea biochimiei endocanabinoizilor, această perspectivă nu poate prezice nivelurile superioare de organizare și complexitate care sunt neliniar legate de cauzele care stau la baza comportamentului lor emergent. Perspectiva din acest capitol este că sănătatea și conștiința unui individ sunt fenomene emergente. Deci, trebuie să privim la ambele detaliile și tabloul în ansamblu pentru a aprecia beneficiile terapeutice unice asociate cu manipularea sistemului endocanabinoid.

Fizica vieții

Pentru a înțelege marea complexitate a sistemului endocanabinoid și rolul său central în sănătatea omului, acesta trebuie privit dintr-o perspectivă științifică care tratează specific cu complexitatea. Pe scurt, firul director al acestui capitol este integrarea științei moderne a endocanabinoizilor cu fizica ce oferă o perspectivă științifică asupra vieții. În mod simplist spus, când energia curge prin colecția mare de molecule, ele dobândesc o calitate creativă care conduce la autoorganizare, un fenomen care se presupune că este responsabil de viață și de procesul evolutiv (aceasta fiind perspectiva ateistă asupra vieții, nota traducătorului). Folosind concepte fizice și biochimice ca fundație, viață/moarte, sănătate/boală și principii sociale, politice și economice pot fi examinate din perspectiva fizicii și se poate presupune cum aceste procese sunt reglate la toate nivelurile de sistemul endocanabinoid.

Fluxul de energie creatoare și viața

Pentru a aprecia oportunitățile medicale oferite de manipularea sistemului endocanabinoid, trebuie să luăm în considerare proprietățile de bază ale vieții însăși. Pentru prima dată în istoria omenirii putem să privim la viață dintr-o perspectivă științifică, folosind unelte care ne vor permite să înțelegem proprietățile ei fundamentale. Detaliile fizicii vieții nu vor fi examinate, dar vor fi descrise unele caracteristici de bază ale vieții din perspectiva termodinamicii departe de echilibru. Să începem cu echilibrul. Științific, echilibrul este o stare de maximă dezordine (entropie) și, simultan, o stare de potențial minim (abilitatea de a efectua lucru mecanic). Cu alte cuvinte, echilibrul este opusul vieții. Termodinamica se referă la fluxul de energie. O caracteristică unică a materiei depărtate de starea de echilibru este că posedă o tendință naturală de a crea noi forme de organizare. Din perspectivă umană, depărtarea de starea de echilibru poate însemna promovarea sau recâțtigarea sănătății și creșterea organizării și a fluxului de energie. An example is physical training, where changes occur that span biochemical to behavioral levels. Similar, învățarea și aptitudinile de a gândi reprezintă, de asemenea, o depărtare de starea de schilibru. Din nou, sistemul nostru endocanabinoid este un regulator al fiecăruia dintre aceste procese. Cu asemenea activități diverse și regulatorii pe mai multe niveluri, sistemul endocanabinoid se pare că joacă un rol important în conexiunea dintre minte și corp. A basic far from equilibrium characteristic is that of dynamic balances. An additional on is that atunci când este un flux sporit de energie/masă printr-un sistem de forțe opuse echilibrate, starea stabilă poate trece printr-o schimbare dramatică pentru o perioadă scurtă de timp și poate conduce la comportamente ciclice și haotice. Consecințele acestor rearanjări non-liniare (schimbări de fază) pot fi dramatice. De exemplu, se știe că endocanabinoizii reglează un echilibru între deschiderea și opacitatea minții (abilitatea de a învăța noi lucruri și de a le înlocui pe cele vechi), depresie/euforie, stres/reducerea stresului, durere/reducerea durerii, foame/sațietate. Gândiți-vă la impactul pe care aceste activități biologice macroscopice îl au asupra interacțiunii organismului cu mediul înconjurător și că toate acestea apar datorită unor fenomene biochimice fundamentale.

Viața și evoluția sunt o serie de fenomene emergente

Fluxul regularizat de energie și masă ține viața departe de echilibru. Mișcarea către echilibru este caracterizată de bătrânețe, boală și moarte. La nivelul comunității, speciilor, indivizilor, celular și subcelular, sistemele vii mențin fluxul critic al energiei organizatoare prin extragerea ei din mediul înconjurător și prin descărcarea deșeurilor înapoi în mediul înconjurător. Endocanabinoizii joacă un rol crucial în fiecare dintre aceste procese. În plus față de depărtarea față de starea de echilibru, de fapt, un rezultat al ei, o altă caracteristică fundamentală a sistemelor vii este că întregul este mai mare decât suma părților (comportament emergent). Părțile unui sistem lucrează împreună și creează ceva nou și diferit, ceva care nu s-ar fi putut prezice prin observarea componentelor luate fiecare în parte. Cum au impact aceste fenomene asupra sănătății celulelor, indivizilor, comunității și societății și ce rol este jucat de sistemul endocanabinoid? Sunt conștiința și viața fenomene emergente, sistemul endocanabinoid fiind un element fundamental în procesul de emergență? Sunt endocanabinoizii componente importante ale legătruii dintre minte și corp și este sistemul endocanabinoid implicat în efectul placebo?

Endocanabinoizii: molecule pro-viață și anti-îmbătrânire

Înainte de a lua în considerare rolul endocanabinoizilor în procesul îmbătrânirii, ar trebui să vedem ce este îmbătrânirea. După cum s-a afirmat mai sus, viața este un fenomen departe de echilibru. Deci, putem egala sănătatea cu distanța unui organism față de starea de echilibru și îmbătrânirea și bolile asociate cu aceasta ca o mișcare a organismului spre echilibru. Din nou, echilibrul este atunci când dezordinea este maximă. Din această perspectivă, rolul pe care canabinoizii îl joacă în procesul de îmbătrânire poate fi reafirmat: cum împiedică canabinoizii mișcarea organismului către echilibru și care sunt evenimentele biochimice ressponsabile de mișcarea către echilibru? Este acceptat în general că radicalii liberi au o contribuție importantă la procesul de îmbătrânire. Radicalii liberi sunt compuși foarte reactivi care reacționează cu toate moleculele bologice importante, incluzând carbohidrații, lipide, acizi nucleici (ARN și ADN) și proteine, precum și compușii acestora. Mitocondriile, organelele specializate producătoare de energie ale celulelor eucariote, sunt responsabile pentru producerea majorității radicalilor liberi. Această perspectivă a progresat de la considerarea proteinelor ca ținte importante la considerarea acizilor nucleici, în special a ADN-ului, ca o țintă importantă, la o perspectivă mult mai sistematică din care toate componentele biologice trebuie să lucreze împreună într-o manieră armonioasă, integrată și astfel toate acestea sunt ținte importante. Astfel, întrebarea devine: pot canabinoizii, atât endo, cât și exo, să aibă un impact asupra consecințelor biologice ale radicalilor liberi? Două studii importante pun această întrebare fără să examineze mecanismele specifice. Prima sugestie că activarea sistemului endocanabinoid ar putea avea proprietăți anti-îmbătrânire provine dintr-un studiu din însăși NIH în care după 2 ani de administrare de THC la rozătoare, rata de supraviețuire a tuturor grupurilor tratate cu THC a fost semnificativ mai mare decât cea a grupurilor de control. Prin contrast, atunci când abilitatea unui șoarece de a produce receptorul CB1 a fost deteriorată, șoarecele a murit semnificativ mai tânăr. Proprietățile anti-îmbătrânire ale canabinoizilor ar putea rezulta din capacitatea lor directă de a elimina radicalii liberi, sau din impactul lor asupra generării de radicali liberi, căile metabolice proinflamatorii. În esență, deteriorarea produsă de către radicalii liberi sistemelor vii poate fi considerată a fi rugină biologică, în vreme ce endo și exocanabinoizii sunt uleiul vieții care reduce fricțiunea biochimică.

Toate sistemele corpului sunt reglate de endocanabinoizi

Deoarece complexitatea multicelulară a vieții a evoluat, au fost necesare noi structuri care să susțină dialogul sporit dintre un organism și mediul înconjurător. O primă necesitate ar fi dezvoltarea unei capacități mai organizate pentru vehicularea energiei/materiei, cu alte cuvinte, necesitatea dezvoltării sistemului digestiv. Bazarea doar pe transferul nutrienților și al produselor uzate doar prin simplă difuzie ar fi un fapt limitator (A reliance on simple diffusion for nutrient and waste transfer would limit the far from equilibrium driven mandate for the biosphere to increase entropy production to the environment). Astfel, evoluția concertată a unui sistem digestiv, a organelor senzoriale și a sistemului nervos a dus la evoluția sistemului musculoscheletic care, datorită mobilității sporite, face ca organismele să aibă nevoie de proprietățile protectoare ale unui sistem imunitar evoluat. Toate aceste componente biologice lucrează împreună și se ajută unele pe altele astfel încât un organism poate simți mediul înconjurător, poate determina compatibilitatea sa termodinamică cu acest mediu și poate face ajustările necesare în încercarea de a optimiza locul său în univers. Un fapt surprinzător este că pe măsură ce aceste sisteme corporale au evoluat sinergic, endocanabinoizii au devenit modulatori de bază ai strategiilor biochimice de echilibrare pe multiple planuri care caracterizează sistemele vii. Unele exemple reprezentative sunt date mai jos.

Sistemul digestiv

Din perspectiva unui sistem departe de echilibru, pentru ca un sistem de molecule să sufere o rearanjare non-liniară care va crește complexitatea sa trebuie să fie un exces de potențial pentru un flux crescut de masă și energie. Astfel, această regulă se pare că a condus la evoluția organismelor unicelulare către forme multicelulare mult mai complexe. Deci, primul nivel de complexitate care se pare că a fost selectat a fost capacitatea de a prelua mai eficient hrana și de a îndepărta deșeurile. Se pare că odată cu apariția acestui pas evolutiv, acum 600 de milioane de ani în urmă, au apărut pentru prima dată și rudimentele sistemului endocanabinoid. Astăzi este evident că sistemul endocanabinoid a evoluat într-un regulator fundamental al foamei și al sistemului digestiv/excretor. Endocanabinoizii reglează multe aspecte ale achiziției de hrană și ale procesării de la un capăt la celălalt al tractului diogestiv. Efectul profund pe care îl au canabinoizii asupra hrănirii este bine cunoscut. „Munchies” rezultă din consumul de cannabis pentru că THC mimează eliberarea endocanabinoizilor la nivelul centrului apetitului din creier, fapt care conduce la senzația mentală de foame. Endocanabinoizii stimulează foamea atât la nivelul creierulu, cât și la nivelul intestinului. Un efect comportamental holistic interesant al endocanabinoizilor este în reglarea cântecului masculului adult de cinteză zebră, unde curtarea, recunoașterea partenerului și apărarea cuibului sunt componente ale comportamentului de împerecheere. Atunci când aceste păsări au puțină hrană disponibilă, transcripția genelor implicate în procesarea auditivă a cântecelor este inhibată. Prin urmare, endocanabinoizii participă la reglarea integrată a hrănirii, a comportamentului reproductiv și a agresiunii. Semnificația semnalizării endocanabinoide în comportamentul de hrănire este subliniată de faptul că prin administrarea la un șoarece nou fătat a unui antagonist CB1 (SR141716A, cunoscut, de asemenea, ca Rimonabant), acesta moare. Deoarece Rimonabant (și alți antagoniști CB1) inhibă hrănirea, s-a dezvoltat ca tratament pentru obezitate. A trecut prin studii clinice în Europa și USA. Astăzi, este un produs comercial în Europa pentru controlul greutății, totuși nu a trecut de aprobarea FDA și nu este disponibil în USA. Atunci când este luată în considerare implicarea multiplă a sistemului endocanabinoid în menținerea homeostaziei la sistemele vii, oprirea receptorului CB1 se pare că este un lucru periculos. În fapt, greața și depresia induse de Rimonabant sunt motivele obișnuite pentru care pacienții întrerup folosirea acestui medicament în timpul studiilor clinice. În plus, pentru susținerea proprietăților neuroprotectoare ale canabinoizilor, un pacient, folosind Rimonabant pentru obezitate, a dezvoltat scleroză multiplă. Acumularea deteriorărilor produse de radicalii liberi, în legătură cu înaintarea în vârstă, este cel puțin participativă în ceea ce privește etiologia bolilor tractului digestiv legate de îmbătrânire, acest fapt fiind confirmat atât de studiile științifice, cât și de observațiile anecdotice. De exemplu, observațiile anecdotice sugerează că canabinoizii sunt binefăcători pentru tratarea refluxului gastrointestinal, o stare în care acidul din stomac erodează peretele esofagului, ca rezultat al neputinței sfincterului esofagian de a se închide complet. Sfincterul se închide atunci când este relaxat și acest proces este promovat de către endocanabinoizii care acționează asupra receptorilor CB1 la nivelul nervului vag dorsal, după cum s-a demonstrat în cazul dihorilor.. O altă problemă gastrică importantă este ulcerul. Se știe acum că principala cauză a ulcerelor peptice este infecția cu H. pylori, care conduce la un răspuns proinflamator puternic al citokinei Th1 și la o producție excesivă de acid. Deoarece endocanabinoizii diminuează răspunsul Th1 și inhibă secreția de acid, este logic că canabinoizii au activitate împotriva ulcerului peptic. Prin mecanisme similare ale modulării citokinelor imunitare și prin reglarea activității neurologice, endocanabinoizii au roluri protectoare la nivelul tractului gastrointestinal inferior, unde oferă protecție împotriva inflamării colonice. Ultimele date indică că activitatea protectoare a endocanabinoizilor la nivelul tractului gastrointestinal inferior nu este doar un simplu rezultat al activității CB1, ci, de asemenea, implică și receptorii TRPV1 și CB2. Un fapt interesant este că ultimele cercetări indică că CB2 sunt crescuți în timpul patologiei, independent de tipul de țesut.

Sistemul nervos

Endocanabinoizii joacă un rol central în sistemul nervos, atât central, cât și periferic. Receptorul CB1 este cel mai abundent receptor al proteinelor cuplate G la nivelul creierului. Când sunt implicați în transmisia nervoasă, endocanabinoizii sunt eliberați de neuronii postsinaptici și merg retrograd spre fanta sinaptică unde se leagă de receptorii specifici. Alternativ, ei pot fi transportați în celule spre a fi degradați de anumite enzime specifice, cum ar fi amino hidrolaza acizilor grași și monoacilglicerol lipaza. Endocanabinoizii oferă o protecție importantă pentru sistemul nervos, deoarece radicalii liberi joacă un rol important în patologiile sistemului nervos, incluzând scleroza laterală amiotrofică, boala Huntington și boala Alzheimer. Consecințele nefaste ale stimulării neurologice excesive indusă prin excitotoxine și convulsiile epileptice, inflamația rezultată din traumatismele cerebrale, atacuri și infecții, toate acestea sunt atenuate de către endocanabinoizi. Oricum, demonstrând din nou importanța majoră a unor circuite biochimice bine echilibrate și, în anumite momente, proprietățile contradictorii ale sistemului canabinoid, metaboliții COX ai canabinoidului endogen 2-AG promovând transmisia glutaminergică excitatorie și deteriorarea nervoasă asociată și moartea. Consecințele negative pe care le are marijuana asupra memoriei sunt bine cunoscute și documentate. Problema importantă care apare din aceste observații este care este rolul biologic al sistemului endocanabinoid în ceea ce privește memoria? Răspunsurile posibile vor fi examinate dintr-o perspectivă holistă. Un individ sănătos trebuie să aibă un echilibru între amintire și uitare; imaginați-vă ce ar fi dacă toate lucrurile, pe care mai degrabă le-ați uita, v-ar domina gândirea. Stresul post traumatic și depresia sunt consecințe naturale în cazul oamenilor care nu au putut uita memoriile neplăcute. Din nou, natura a selectat sistemul endocanabinoid ca un modulator important al echilibrării între amintire și uitare. Un exemplu amar care demonstrează consecințele uitării insuficiente vine din studiile comportamentului șoarecelui cu CB1 deficitar. În vreme ce atât șoarecele normal, cât și cel cu deficiență de CB1 sunt capabili să învețe o soluție în cazul unu labirint în apă (găsind o platformă pentru a ieși din apă), șoarecele cu CB1 deficitar nu poate reînvăța soluția atunci când platforma a fost mutată într-o poziție nouă. Dacă canabinoizii reglează procese neurologice similare la om, este inevitabil ca această formă de reînvățare să varieze în cazul oricărei populații, găsind oameni care au abilități peste și sub medie. Echivalentul uman al comportamentului de reînvățare al șoarecelui ar putea fi o minte deschisă, o calitate descrisă anecdotic ca fiind sporită de utilizarea cannabisului. Dacă această analiză este corectă, activitatea endocanabinoizilor privitoare la acest fenotip ar putea avea implicații importante în supraviețuirea omenirii, mintea deschisă fiind necesară pentru a schimba comportamentul uman pentru a minimiza consecințele schimbărilor rapide de mediu care rezultă din activitățile umane.

Sistemul inumitar

Funcția sistemului imunitar este pur și simplu de a proteja un individ de pericol. Oricum, mecanismele prin care funcționează sistemul imunitar pentru a îndeplini această sarcină sunt incredibil de complicate și greu de înțeles prin aceea că au impact asupra biochimiei tuturor celorlalte sisteme biologice. Modelul vieții ca sistem termodinamic departe de echilibru se bazează pe o rețea multidimensională a echilibrului biochimic care este caracterizat de procese pro și anti inflamatorii, ca o componentă principală a acestui echilibru. Sistemul imunitar este un regulator de bază al acestui nucleu. Sistemul imunitar răspunde la perturbările mediului care afectează organismul. Producția de radicali liberi este un semnal universal al dezechilibrului dintre un organism și mediul înconjurător. Totuși, organismele au dezvoltat capacitatea de a răspunde prin producerea și utilizarea radicalilor liberi și a altor specii reactive de oxigen (ROS) și azot (RON) ca agenți de curățare și de a lupta cu infecția. Oricum, acest răspuns, trebuie controlat datorită naturii reactive ridicate a acestor specii chimice. Modificând ADN-ul , ARN-ul, proteinele și lipidele, radicalii liberi reduc distanța între organism și starea de echilibru, prin reducerea eficienței fluxului biochimic (fricțiunea vieții). Sistemul endocanabinoid încearcă să restabilească echilibrul prin reducerea răspunsului inflamator și prin promovarea răspunsului anti-inflamator. Consecințele dezechilibrelor pro-inflamatorii în ceea ce privește sănătatea sunt atotpătrunzătoare. Majoritatea problemelor imunitare pot fi atribuite unui dezechilibru pro-inflamator care face ca sistemul imunitar să atace ținte nepotrivite, astfel rezultând bolile autoimune. Artrita, boala Crohn, diabetul, lupusul și scleroza multiplă, toate sunt caracterizate de dezechilibre pro-inflamatorii care conduc la distrugerea țesutului. Fiecare dintree aceste boli este, în parte, caracterizată de o cantitate excesivă de citokine pro-inflamatorii (răspunsul Th1), care sunt proteine mesager prin care sistemul imunitar comunică cu sine însuși și cu restul corpului. Deoarece endocanabinoizii sunt regulatori importanți ai Th1 versus răspunsul anti-inflamator al Th2, precum și regulatori ai dezvoltării sistemului imunitar, unele dintre aceste boli sunt caracterizate drept deficiențe de endocanabinoizi, incluzând depresia melancolică, scleroza multiplă și migrenele.

Sistemul cardiovascular

Încercările neadecvate ale corpului de a folosi endocanabinoizii pentru a media protecția sistemului cardiovascular poate fi observată într-o varietate de patologii. Ca rezultat, multe boli pot fi caracterizate de deficiențe de endocanabinoizi. Activitatea pro-inflamatorie excesivă are un impact profund asupra sănătății cardiovasculare. De exemplu, citokinele pro-inflamatorii Th1 inhibă arderea grăsimilor de către macrofage, fapt care, la rândul său, promovează conversia acestor grăsimi în celule spumă încărcate de grăsime. În plus, profilul citokinei Th1 promovează migrația macrofagelor prin pereții vaselor sanguine, unde unele mor și se transformă în placa ce constituie arteroscleroza, „indurarea arterelor”. Studiile recente pe șoareci demonstrează că canabinoizii pot inversa acest proces prin activarea receptorilor CB2. În plus, atunci când este creat un blocaj în vasele de sânge ale inimii în cazul modelelor de șoarece, endocanabinoizii care acționează prin receptorii CB2 protejează mușchiul inimii de deteriorarea care rezultă din lipsa de oxigen, precum și atunci când reperfuzia reîncarcă rezervele de oxigen și apar radicali liberi. Se pare că precondiționarea ischemică la distanță, când deteriorarea într-un loc protejează alte locuri, are loc printr-un mecanism în care este implicat CB2. În plus față de aceste proprietăți protectoare, endocanabinoizii reglează în cazul modelelor animale circulația cardiacă, mezenterică, a rinichilor și cerebrală (Wagner și ceilalți, 2001, Eur J Pharmacol, 423, 203-10), promovând vasodilatația. Trebuie notat că în vreme ce patologiile cardiovasculare par, în majoritatea cazurilor, să rezulte dintr-un răspuns excesiv pro-inflamator, sunt altele care par să rezulte dintr-un răspuns anti-inflamator excesiv al Th2. De exemplu, disfuncția contractilității cardiace care este asociată cu ciroza ficatului este mediată de receptorii CB1, așa cum tensiunea scăzută este asociată cu șocul hemoragic.

Managementul durerii

Deschiderea minții sau opacitatea are implicații importante în ceea ce privește managementul durerii, în special la pacienții cu cancer. Combinația canabinoizilor cu opiaceele pentru tratamentul durerii oferă beneficii unice prin aceea că s-a descoperit o sinergie pozitivă a acestora două în ceea ce privește analgezia. În plus, acest tratament combinat reduce toleranța dezvoltată în mod obișnuit la opiacee. Dacă ne gândim că durerea este asociată adesea cu inflamația și cu degradarea țesuturilor care este prezentă în artrită, canabinoizii devin un instrument ideal pentru a asista managementul durerii cronice prin faptul că ei reduc atât inflamația și degradarea asociată.

Cancer

Importanța modulării pe care o face sistemul endocanabinoid în managementul durerii este subliniată în cancer. Folosirea narcoticelor, în afară  de impactul asupra calității vieții, pare să sporească răspunsurile bilogice care promovează metastazele. În contrast, canabinoizii inhibă mediatorii metastatici, precum factorul de creștere epitelială VEGF, adeziunea și migrația, având, de asemenea, activități antiemetice și antidepresive, deși există, de asemenea, și dovezi contrarii. Beneficiile numeroase pe care le pot oferi canabinoizii pacienților bolnavi de cancer sunt subliniate de proprietățile canabinoizilor de a distruge cancerul direct. În anii 70 se știa deja despre canabinoizi că pot ucide celulele de carcinom Lewis la plămân. Se știe despre canabinoizi (endo, fito și sintetici) că opresc creșterea sau omoară diferite tipuri de cancere, incluzând gliomul, cancerul de piele, de sân, de prostată, limfomul, melanomul.

Concluzie

Acest capitol a oferit o perspectivă limitată, dar, totuși, de ansamblu, asupra complexității sistemului endocanabinoid și a implicării sale în menținerea unei homeostazii sănătoase. Nu au fost acoperite zone importante, precum implicarea canabinoizilor în reglarea sistemului scheletic, reproducător, în reglarea comportamentului adictiv etc. Câmpul cercetării asupra canabinoizilor se extinde logaritmic deoarece endocanabinoizii reglează o rețea incredibil de vastă de evenimente biochimice care merg de la nivelul subcelular la nivelul social. Astfel, sistemul endocanabinoid exemplifică natura profund creatoare a fizicii vieții, a termodinamicii departe de echilibru, prin participarea la comportamentul biochimic holist care se manifestă în mod ideal ca sănătate. Endocanabinoizii, prin multiple modalități de acțiune, sunt regulatori importanți ai balanței energetice și fluxul de energie este esențial în menținerea organizării structurilor dependente de flux care rezultă prin distanțarea de starea de echilibru. Din perspectiva depărtării de starea de echilibru, implicațiile multiple ale acestei regularizări pot fi unice pentru fiecare persoană, determinată de anumite ciclicități, unde fluxul de masă și de energie conduce la ciruite autoorganizate. Deci, dezechilibrele caracterizate de un sistem endocanabinoid supraactivat sau subactivat sunt funcții ale individului (genetica și istoria mediului înconjurător) și ale țesutului sau ale organului luat în considerare. În mod tipic, deoarece toți îmbătrânim, majoritatea dezechilibrelor endocanabinoide sunt caracterizate de insuficiență. Endocanabinoizii sunt unelte unice care pot ajuta la rezolvarea dezecilibrelor biochimice, nu prin forțarea schimbării în zone izolate, ci prin inițierea schimbării prin mai multe componente biochimice interconectate. Mișcarea spre o stare de sănătate mai bună rezultă din stabilirea unor noi cicluri limită conduse de dobândirea de energie care conduce la o nouă comunicare și cooperare multidimensională. Celulele, corpurile și societatea noastră sunt toate profund afectate de endocanabinoizi. Aceștia au fost manipulați inconștient într-un efort de a îmbunătăți starea de sănătate și de a alina suferințele timp de zeci de ani. Analgezicul folosit în mod obișnuit, acetaminofenul, este metabolizat pentru a produce un inhibitor al transportului anandamidei (AM404), ridicând astfel în mod eficient nivelurile de endocanabinoizi. Anestezicul general, utilizat în mod obișnuit, propofol, inhibă, de asemenea, FAAH. Oare efectul antidepresiv al terapiei prin electroșoc se datorează nivelurilor ridicate de endocanabinoizi eliberate pentru a proteja creierul? manipularea osteopatică ridică nivelurile de anandamidă la 168%. Iaurtul induce niveluri de CB2 în intestin. Activități simple precum o baie fierbinte pentru a îndepărta stresul și durerea se pare că duc la creșterea nivelurilor de endocanabinoizi, de vreme ce prin acțiunea lor la nivelul hipotalamusului ei pot reduce temperatura crescută a corpului. Viața omului este desfășurarea progresivă a interacțiunii sistemului biologic cu mediul înconjurător (dintr-o perspectivă atee, materialistă, nota traducătorului). Conștiința are posibilități definite pentru examinarea și încercarea de a controla acest proces. Un individ poate să privească în spate la ceea ce s-a petrecut, poate să privească în față, la ceea ce este proiectat să se petreacă, sau poate fi în prezent și să experimenteze starea de acum. Ultimele două posibilități sunt promovate de canabinoizi ca o consecință a faptului că aceștia au un impact negativ asupra memoriei, dar favorizează reînvățarea și noutatea, stimulând astfel sporirea creativității, cum este cazul exocanabinoizilor. Cercetarea asupra canabinoizilor a parcurs un drum lung într-o perioadă relativ scurtă de timp, în ce direcție se va îndrepta rămâne de văzut, dar cu siguranță că manipularea sistemului endocanabinoid va avea un rol important în ceea ce privește viitorul omenirii.