Cancerul și anormalitățile în dezvoltare
O varietate de compuși sunt considerați ca fiind carcinogeni epigenetici; ei conduc la o incidență crescută a tumorilor, dar nu prezintă activitate mutagenică (compuși toxici sau agenții patogeni care favorizează regenerarea tumorilor trebuie, de asemenea, excluși). Exemplele includ dietilstilbestrol, arsenit, hexaclorobenzen și compuși din nichel.
Mulți teratogeni exercită efecte specifice asupra fetusului prin mecanisme epigenetice. În vreme ce efectele epigenetice pot păstra efectul unui teratogen ca dietilstilbestrolul pe tot parcursul vieții unui copil afectat, posibilitatea defectelor din naștere rezultând prin expunerea taților sau în cazul generației a doua sau următoare a fost respinsă în general pe baze teoretice și pentru lipsa de dovezi. Totuși, s-au evidențiat o serie de anormalități mediate de bărbați și se pare că sunt și altele. Informația FDA de pe eticheta pentru Vidaza, o formulă cu 5-azacitidină (un analog nemetilabil al citidinei care provoacă hipometilarea atunci când este încorporat în ADN) afirmă că ”bărbații trebuie sfătuiți să nu conceapă” în timpul folosirii medicamentului, citând dovada fertilității reduse a cobailor masculi tratați, a creșterii riscului de pierdere a embrionului și a dezvoltării anormale a embrionului. În cazul șobolanilor, diferențele endocrine au fost observate în cazul masculilor expuși la morfină. La cobai, efectele în generația a doua ale dietilsilbestrolului au fost descrise ca având loc prin mecanisme epigenetice.
Studii recente au arătat că gena leucemiei MLL provoacă leucemie prin rearanjarea și fuzionarea cu alte gene în diferiți cromozomi, proces care este sub controlul epigenetic.
Alte investigații au concluzionat că alterările în acetilarea histonei și în metilarea ADN-ului au loc în variate gene care influențează cancerul de prostată. Expresia genelor la nivelul prostatei poate fi modulată prin nutriție și schimbări ale stilului de viață.
În 2008, National Institutes of Health a anunțat că au fost alocate 190 milioane $ pentru cercetarea în epigenetică pentru următorii 5 ani. Anunțând bugetul alocat, oficialii guvernului au afirmat că epigenetica are potențialul de a explica mecanismele îmbătrânirii, ale dezvoltării umane și originile cancerului, ale bolilor de inimă, ale bolilor mentale, precum și ale altor boli. Unii cercetători, precum Randy Jirtle, PhD, de la Duke University Medical Center, sunt de părere că epigenetica poate avea în final un rol mai mare în ceea ce privește bolile decât genetica.
Metilarea ADN-ului în cancer
Metilarea ADN-ului este un regulator important al transcripției genetice și sunt multe dovezi care arată că metilarea aberantă a ADN-ului este asociată cu inactivarea neprogramată a genelor și genele cu nivele înalte de 5-metilcitozină în regiunea lor promotor sunt inactive transcripțional. Metilarea ADN-ului este esențială în timpul dezvoltării embrionare și în celulele somatice, modelele metilării ADN sunt în general transmise celulelor fiică cu o fidelitate foarte mare. Modelele aberante ale metilării ADN au fost asociate cu un număr mare de probleme maligne la om și s-au descoperit în două forme distincte: hipermetilarea și hipometilarea, comparativ cu țesutul normal. Hipermetilarea este una dintre modificările epigenetice majore care reprimă transcripția via regiunea promotoare a genelor supresoare ale tumorii. Hipermetilarea are loc în mod tipic în insulele CpG în regiunea promotoare și este asociată cu inactivarea genelor. Hipometilarea globală este, de asemenea, implicată în dezvoltarea și în progresarea cancerului prin diferite mecanisme.
Epigenetica reparării ADN-ului în cancer
Mutațiile liniilor de germeni au fost identificate în 34 gene diferite pentru repararea ADN-ului care cauzează un risc mare de cancer, incluzând, de exemplu, BRCA1 și ATM. Totuși, cancerele provocate de asemenea mutații constituie doar o mică proporție din cancere. De exemplu, asemenea mutații cauzează doar 2-5% din cazurile de cancer de colon.
Reducțiile epigenetice în expresia genelor pentru repararea ADN-ului, totuși, sunt foarte frecvente în cancerele sporadice, în vreme ce mutațiile în genele pentru repararea ADN-ului în cazul cancerelor sporadice sunt foarte rare.
| Cancer | Gene | Epigenetic change | Frequency | Ref. |
|---|---|---|---|---|
| Breast | BRCA1 | CpG island methylation | 13% | 1 |
| WRN | CpG island methylation | 17% | 2 | |
| Ovarian | WRN | CpG island methylation | 36% | 3 |
| BRCA1 | CpG island methylation | 5%-30% | 1,11,12 | |
| FANCF | CpG island methylation | 21% | 11 | |
| RAD51C | CpG island methylation | 3% | 11 | |
| Colorectal | MGMT | CpG island methylation | 40%-90% | 4-8 |
| WRN | CpG island methylation | 38% | 2 | |
| MLH1 | CpG island methylation | 2%-65% | 2,5,9 | |
| MSH2 | CpG island methylation | 13% | 6 | |
| ERCC1 | epigenetic type unknown | 100% | 10 | |
| Xpf | epigenetic type unknown | 55% | 10 | |
|
Head and neck |
MGMT | CpG island methylation | 35%-57% | 13-16 |
| MLH1 | CpG island methylation | 27%-33% | 17,19,20 | |
| NEIL1 | CpG island methylation | 62% | 13 | |
| FANCB | CpG island methylation | 46% | 13 | |
| MSH4 | CpG island methylation | 46% | 13 | |
| ATM | CpG island methylation | 25% | 18 |
Deficiențele în expresia genelor pentru repararea ADN-ului provoacă rate crescute ale mutațiilor. Astfel, deficiența în repararea ADN-ului provoacă instabilitatea genomului și aceasta se pare că este cauza alterărilor genetice care conduc la cancer. De fapt, așa cum a indicat Nowak și ceilalți printr-un calcul matematic, primul eveniment în multe neoplazii sporadice este o alterare moștenibilă care afectează instabilitatea genetică și se cunoaște că defectele epigenetice în repararea ADN-ului sunt moștenibile din punct de vedere somatic.
Diferite histone H2A în cancer
Histoneledin familia H2A sunt bine păstrate în cazul mamiferelor, jucând roluri importante în reglarea multor procese din nucleu prin alterarea structurii cromatinei. Una dintre variantele cheie H2A, H2A.X, marchează deteriorarea ADN-ului, facilitând adunarea proteinelor pentru repararea ADN-ului pentru a restaura integritatea genomului. O altă variantă, H2A.Z, joacă un rol important atât în activarea genelor, cât și în reprimarea lor. Un nivel înalt al expresiei H2A.Z este detectat pretutindeni în multe cancere și este asociat în mod semnificativ cu proliferarea celulară și cu instabilitatea genomică. Varianta histonei macroH2A1 este importantă în patogenezia multor tipuri de cancer, de exemplu, în carcinomul hepatocelular.
Tratamentul cancerului
Cercetările actuale au arătat că substanțele epigenetice ar putea fi un presupus înlocuitor sau o terapie ajutătoare pentru metodele de tratament curent acceptate, cum ar fi iradierea și chimioterapia, sau ar putea spori efectele acestor tratamente curente. S-a arătat că controlul epigenetic al regiunilor canceroase primare și al secvențelor supresoare ale tumorii prin schimbări conformaționale în cazul histonelor afectează direct formarea și progresarea cancerului. Epigenetica are, de asemenea, factorul reversibilității, o caracteristică pe care alte tratamente pentru pacienții bolnavi de cancer nu o oferă.
Dezvoltarea medicamentelor s-a focalizat în special pe histonă acetiltransferază (HAT) și histonă deacetilază (HDAC) și a inclus introducerea pe piață a medicamentului vorinostat, in inhibitor HDAC. S-a arătat că HDAC joacă un rol important în progresarea cancerului oral scuamos.
Candidații actuali pentru noi medicamente sunt histonă lizină metiltransferazele (KMT) și protein arginină metiltransferazele (PRMT).
